Der Dom Santa Maria Assunta gehört zu den eindrucksvollsten Kirchen Umbriens und bildet das geistliche Zentrum Spoletos. Seine romanische Fassade aus dem 12. und 13. Jahrhundert erhebt sich am Fuß der abfallenden Treppe der Piazza del Duomo, die wie ein steinernes Theater auf den Eingang zuläuft. Bekrönt wird die Front von einem goldglänzenden Mosaik, das in der Nachmittagssonne aufleuchtet, sowie von einer Reihe filigraner Rosetten. Der schlanke romanische Campanile daneben wurde teils aus Spolien antiker Bauten errichtet. Das Innere des Doms wurde im 17. Jahrhundert barock überformt, bewahrt aber sein bedeutendstes Schätze aus dem Quattrocento. In der Apsis leuchtet der berühmte Freskenzyklus, den Filippo Lippi zwischen 1467 und 1469 schuf und über dem er starb. Die Darstellungen aus dem Marienleben – Verkündigung, Geburt, Tod und Krönung Mariens – gelten als Höhepunkt der Florentiner Malerei dieser Zeit und sind der Hauptgrund für viele Reisende, den Dom aufzusuchen. Lippis Grabmal befindet sich ebenfalls in der Kirche; sein Entwurf geht auf den Kreis der Medici zurück, in deren Diensten der Maler stand. Zu den weiteren Sehenswürdigkeiten zählen eine Cappella mit Fresken des Pinturicchio sowie ein von Gian Lorenzo Bernini gestaltetes Bildnis und eine Reliquie eines an Papst Innozenz gerichteten Briefes des heiligen Franziskus, der in der Sakristei aufbewahrt wird. Der Boden, die Seitenkapellen und die Querschiffe erzählen von Jahrhunderten frommer Stiftungen. Die Piazza del Duomo vor der Kirche ist mehr als nur ein Vorplatz: Alljährlich wird sie zur Bühne des Abschlusskonzerts des Festival dei Due Mondi, wenn das Orchester vor der beleuchteten Fassade spielt und die Treppe zum Zuschauerrang wird. Der Besuch des Doms ist frei; um die Lippi-Fresken zu würdigen, lohnt es sich, einen ruhigen Moment abzuwarten und das Spiel des einfallenden Lichts auf der Apsis zu beobachten.
Über die abfallende Treppe der Piazza del Duomo nähert man sich der romanischen Fassade mit ihrem Goldmosaik und den Rosetten. Im barock überformten Inneren führt der Weg in die Apsis zum Freskenzyklus von Filippo Lippi, dem künstlerischen Mittelpunkt der Kirche. Dazu kommen die Pinturicchio-Kapelle, Lippis Grabmal und eine Franziskus-Reliquie in der Sakristei. Für einen aufmerksamen Besuch sollte man etwa 30 bis 45 Minuten einplanen.
Der Dom wurde im 12. und 13. Jahrhundert im romanischen Stil errichtet und im 17. Jahrhundert barock umgestaltet. Sein bedeutendster Schmuck entstand im Quattrocento: Filippo Lippi malte 1467 bis 1469 den Apsiszyklus mit Szenen aus dem Marienleben und starb über dieser Arbeit. Sein Grabmal in der Kirche geht auf einen Entwurf aus dem Medici-Umfeld zurück, in dessen Diensten er stand.